ABSTRACT Introduction: COVID-19 can lead to a hyper-inflammatory state. CD6 is a glycoprotein expressed on mature T-lymphocytes, which is a crucial regulator of the T-cell activation. Itolizumab is an antibody targeting CD6. Clinical data in autoimmune diseases indicate that it lowers multiple cytokines primarily involving the Th1/Th17 pathway. Objective: to preliminarily assess the safety and impact of itolizumab on interleukin-6, pulmonary function and mortality of COVID-19 patients. Methods: Sixty-eight moderate, severe and critical patients were included in an expanded-access trial in Cuba. Itolizumab was administered together with other therapies included in the national protocol for SARS-CoV-2. Results: All patients completed the first infusion and 41 received 2 doses. Median age was 68 and 94 % have comorbidities. Itolizumab improved the lung function and was well tolerated; 3 subjects had related serious adverse events. Interleukin-6 decreased in individuals with high levels and did not change in those with lower concentration. 14-day lethality rate was 4 % and 18 % for moderate and severe patients. Although this was not a randomized study, preliminary data suggest that itolizumab reduced the death probability in comparison to controls. Time to treatment, neurological manifestations, biomarkers like NLR, neutrophil count and interleukin-6 were significantly associated with higher lethality. Conclusions. Itolizumab can disrupt the inflammatory cascade and might prevent the COVID-19 associated morbidity and mortality.

RESUMEN Introducción: La neumonía COVID-19 puede conducir a un estado hiperinflamatorio. El CD6 es una glicoproteína expresada en linfocitos T maduros que constituye un regulador crucial de la activación de las células T. El itolizumab es un anticuerpo monoclonal que reconoce el CD6. Los datos clínicos en enfermedades autoinmunes indican que reduce múltiples citocinas proinflamatorias. Objetivo: evaluar la seguridad y el impacto de itolizumab sobre la interleucina-6, la función pulmonar y la mortalidad de los pacientes con COVID-19. Métodos: Se incluyeron 68 pacientes moderados, severos y críticos en un ensayo de acceso expandido en Cuba. El itolizumab se administró junto con otras terapias incluidas en el protocolo nacional para el SARS-CoV-2. Resultados: Todos los pacientes completaron la primera infusión y 41, recibieron 2 dosis. La mediana de edad fue de 68 años y el 94 % era portador de comorbilidades. El itolizumab mejoró la función pulmonar y fue bien tolerado; 3 sujetos tuvieron eventos adversos graves relacionados. La interleucina-6 disminuyó en individuos con niveles altos y no se incrementó en aquellos pacientes con concentraciones más bajas. La tasa de letalidad a los 14 días fue del 4 % y del 18 % para los pacientes moderados y graves. Aunque este estudio no fue aleatorizado, los datos preliminares sugieren que itolizumab redujo la probabilidad de muerte en comparación con los controles. El tiempo de tratamiento, las manifestaciones neurológicas y los biomarcadores como la razón entre neutrófilos y linfocitos, recuento de neutrófilos y la interleucina-6 se asociaron significativamente con mayor letalidad. Conclusiones. El itolizumab puede interrumpir la cascada inflamatoria y prevenir la morbilidad y mortalidad asociada al COVID-19.

ABSTRACT This report corresponds to quality of life analysis of patient with non-small cell lung cancer included in the phase III clinical trials Evaluation of CIMAvaxEGF® vaccine in lung cancer. The quality of life was evaluate using the EORTC questionnaires QLQ-C30 y QLQ-C13, at the beginning and every 3 months. To compare the median between two groups the Mann-Whitney non-parametric test was used. To compare the baseline and different follows times the Wilcoxon non-parametric test was used. The QLQ-C30 questionnaire showed a benefit in terms of the quality of life for the CIMAvaxEGF® vaccine group on the functional scores (global, role and social) and symptoms of the disease (pain). The QLQ-LC13 questionnaire showed a benefit in terms of the quality of life for the CIMAvaxEGF® vaccine group on the symptoms scores (dyspnea, dysphagia, alopecia and chest pain). It is noted as significant that the hemoptysis decreases in the group vaccinated as well as the dysphagia, the cough and the dyspnea observing a worsening in the control group.

RESUMEN Este reporte corresponde al análisis de la calidad de vida de los pacientes que se incluyeron en el ensayo clínico fase III de evaluación de la vacuna CIMAvaxEGF® en cáncer de pulmón de células no pequeñas. La calidad de vida se evaluó empleando los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y QLQ-C13, al inicio y cada 3 meses hasta el fallecimiento del paciente a criterio del investigador. Para comparar las medianas entre los dos grupos se utilizó la prueba no paramétrica de Mann-Whitney. Las comparaciones entre el nivel basal y los diferentes tiempos de seguimiento se realizaron a través de la prueba no paramétrica de Wilcoxon. El cuestionario QLQ-C30 evidenció un beneficio en cuanto a calidad de vida para el grupo vacunado con la vacuna CIMAvaxEGF® en las escalas funcionales (global, rol y social), en las escalas de síntomas de la enfermedad y del tratamiento (dolor) se observó que mejora la calidad de los mismos a favor de los pacientes tratados con la vacuna CIMAvaxEGF®. El cuestionario QLQ-C13, también evidenció ventajas para el grupo vacunado desde el punto de vista de beneficio clínico en los síntomas (disnea, disfagia, alopecia y dolor en el pecho). Se señala como significativo que disminuye la hemoptisis y la tos en el grupo vacunado, observándose un empeoramiento en el grupo control.

The clinical research does not finish with the registration of a new drug, but with the modification of the population health indexes. This paper set forth the experience of the Cuban biotechnology in cancer control, in order to achieve the reduction of mortality rate from malignant tumors. Biotechnology has four areas of remarkable impact in cancer control: first, the primary prevention by means of prophylactic vaccines; second, the techniques for early diagnosis; third, the stratification of patients according to the molecular prognostic or predictive biomarkers and fourth, the treatment of advanced disseminated cancer with therapeutic cancer vaccines and monoclonal antibodies that detect specific targets in tumors. The use of these therapies has entailed a shift of paradigm in the cancer therapy. The Cuban experience has been successful due to the existence of a high standard health system based on complete coverage and equal access, the development of the primary medical care- the core of the Cuban health system -and the advance of a national, innovative biotech industry with manufacturing capacity to meet the national demand and to export products. In spite of the advances, big technical and methodological challenges still remain. Post-registration scientific research would define the strategy to optimize the impact of the new products in the population's health, aimed at increasing the life expectancy of the Cuban people.

La investigación clínica no termina con el registro del nuevo medicamento, sino con la modificación de los indicadores de salud poblacional. Este artículo ilustra la experiencia de la biotecnología cubana en el propósito de contribuir a la reducción de la mortalidad por tumores malignos. En el control del cáncer, la biotecnología tiene cuatro espacios de impacto: el primero es en la prevención primaria mediante vacunas profilácticas, el segundo, consiste en las técnicas de diagnóstico precoz, el tercero es la estratificación de los pacientes mediante marcadores moleculares pronósticos o predictivos y el cuarto rol radica en el tratamiento de la enfermedad diseminada con vacunas terapéuticas y anticuerpos monoclonales que reconocen blancos específicos en los tumores. El uso de estas terapias ha traído consigo un cambio de paradigma del tratamiento del cáncer. La experiencia cubana ha sido exitosa debido a la existencia de un sistema de salud con altos estándares basado en la cobertura completa y equidad de acceso, el desarrollo del nivel primario de atención médica, centro de gravedad del sistema cubano y el desarrollo en las últimas tres décadas de una industria biotecnológica nacional, innovadora y con capacidad productiva para cubrir las necesidades nacionales de productos y exportar. A pesar de los avances, quedan grandes retos técnicos y metodológicos. La investigación científica posregistro permitirá trazar la estrategia para optimizar el impacto de los nuevos productos en la salud poblacional, encaminada a incrementar la esperanza de vida de los cubanos.

The clinical research does not finish with the registration of a new drug, but with the modification of the population health indexes. This paper set forth the experience of the Cuban biotechnology in cancer control, in order to achieve the reduction of mortality rate from malignant tumors. Biotechnology has four areas of remarkable impact in cancer control: first, the primary prevention by means of prophylactic vaccines; second, the techniques for early diagnosis; third, the stratification of patients according to the molecular prognostic or predictive biomarkers and fourth, the treatment of advanced disseminated cancer with therapeutic cancer vaccines and monoclonal antibodies that detect specific targets in tumors. The use of these therapies has entailed a shift of paradigm in the cancer therapy. The Cuban experience has been successful due to the existence of a high standard health system based on complete coverage and equal access, the development of the primary medical care- the core of the Cuban health system -and the advance of a national, innovative biotech industry with manufacturing capacity to meet the national demand and to export products. In spite of the advances, big technical and methodological challenges still remain. Post-registration scientific research would define the strategy to optimize the impact of the new products in the population's health, aimed at increasing the life expectancy of the Cuban people.

La investigación clínica no termina con el registro del nuevo medicamento, sino con la modificación de los indicadores de salud poblacional. Este artículo ilustra la experiencia de la biotecnología cubana en el propósito de contribuir a la reducción de la mortalidad por tumores malignos. En el control del cáncer, la biotecnología tiene cuatro espacios de impacto: el primero es en la prevención primaria mediante vacunas profilácticas, el segundo, consiste en las técnicas de diagnóstico precoz, el tercero es la estratificación de los pacientes mediante marcadores moleculares pronósticos o predictivos y el cuarto rol radica en el tratamiento de la enfermedad diseminada con vacunas terapéuticas y anticuerpos monoclonales que reconocen blancos específicos en los tumores. El uso de estas terapias ha traído consigo un cambio de paradigma del tratamiento del cáncer. La experiencia cubana ha sido exitosa debido a la existencia de un sistema de salud con altos estándares basado en la cobertura completa y equidad de acceso, el desarrollo del nivel primario de atención médica, centro de gravedad del sistema cubano y el desarrollo en las últimas tres décadas de una industria biotecnológica nacional, innovadora y con capacidad productiva para cubrir las necesidades nacionales de productos y exportar. A pesar de los avances, quedan grandes retos técnicos y metodológicos. La investigación científica posregistro permitirá trazar la estrategia para optimizar el impacto de los nuevos productos en la salud poblacional, encaminada a incrementar la esperanza de vida de los cubanos.

The results allowing the Cuban Regulatory Agency (CECMED) to grant the Sanitary Registration to the CIMAvax-EGF cancer vaccine for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) are shown. This was the first registration of a therapeutic vaccine in Cuba and also the first registration of a lung cancer vaccine in the world. Hence, a unique therapeutic vaccine is offered to lung cancer patients, which will increase survival and their quality of life. For this purpose, significant preclinical, clinical, regulatory, productive and negotiation challenges were to be faced. The results obtained in these fields led to 18 scientific papers published in high impact journals and 4 invention objects, generating several patents in Cuba and other countries. In the pre-clinical setting, immunogenicity, safety and anti-tumoral effects were demonstrated in different animal species. The clinical experience began in 1995. Up to now, five phase I-II clinical trials have concluded in Cuba, two phase II have also concluded, one in Cuba and another one in Canada and the UK, and a phase II-III trial with an optimized schedule as well as a phase III trial are currently in progress in Cuba. In the regulatory field, a fast-track registration strategy was designed and performed. It required novel regulatory conceptions to develop this unique product. A scalable, reproducible and controlled productive process was carried out, together with a quality system that ensured full GMP compliance. Funds for product development came from implementing a novel negotiation strategy: negotiation of intangibles.